建安十三年（208）八月，刘表病逝，其二子刘琮继位，听到曹操南下的消息，遣使投降。刘备在樊城知道后，率军队和百姓南逃，曹军在当阳长坂追上刘军。
刘备到达夏口，而孙权之前又派鲁肃到来观察情况，并向刘备建议向孙权求救，诸葛亮便自荐到柴桑作说客，与鲁肃结为朋友；到达柴桑后，诸葛亮面见孙权，先用二分法给孙权两个选择“若能以吴、越之众与中国抗衡，不如早与之绝（若果能以吴、越的军力与中原之国抗衡，不如早和曹操断交）”；另一个选择则是激将法，“若不能当，何不案兵束甲，北面而事之！（如果认为不能抵挡，为何不停止军事行动，向北方称臣呢！“北面”在这里有双重含义：其一是曹操当时在北方；其二是君臣见面时，臣子通常面向北方。）”孙权却反问诸葛亮，刘备又何解不投降。诸葛亮便提高刘备身价，说刘备有气节，绝不投降，以向孙权显示刘备的决心。孙权大怒，誓言不会向曹操投降，但却有所担心，刘备还有多少兵力战斗。诸葛亮最后才分析两军的情况，先说出自军散兵归还和关羽水军有万人，加上刘琦凡江夏士兵亦不下万人，再说出曹军远来疲弊，追刘备时，又用轻骑一日一夜行了三百多里，正是“强弩之末，势不能穿鲁缟”；而且北方人不习水战，荆州百姓又是被逼服从曹操，不是心服；最后肯定地说曹操必定可打败。孙权十分高兴，后又受到鲁肃、周瑜的游说，决定联刘抗曹，派周瑜、程普、鲁肃等率三万水军，与曹操开战。诸葛亮随军回到刘备处；十一月，曹操大军在赤壁遭遇孙刘联军火攻，军中又发生瘟疫，故大败，回师北还。
足食足兵赤壁之战后，刘备于十二月平定荆南四郡，任命诸葛亮为军师中郎将，住于临烝，督令零陵、桂阳、长沙三郡，负责调整赋税，充实军资。建安十六年，益州牧刘璋派法正、孟达请刘备助攻张鲁。诸葛亮便与关羽、张飞、赵云等镇守荆州。至次年十二月，刘备与刘璋决裂，还攻成都。诸葛亮便与张飞、赵云等入蜀助阵，留关羽负责荆州防务，分兵平定各郡县，与刘备一起围成都。至建安十九年，刘璋投降，刘备入主益州。
汉献帝延康元年，曹丕篡汉自立。魏黄初二年，群臣听到汉献帝被害的消息，劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备不答应，诸葛亮用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。于是刘备才答应，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节；同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武二年八月，刘备在东征夺回荆州的途中被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止刘备东征之举。”至章武三年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”诸葛亮涕泣地说：“臣敢不竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死乎！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。直至建兴三年春天，诸葛亮率军南征，蜀汉在南中安定并获得一定兵源补充后，经过长期积累，有了北伐的基础。建兴六年到建兴十二年，诸葛亮率大军六次北伐。八月，诸葛亮病故于五丈原。杨仪等率军这六次用兵，出祁山只有两次；第四次是魏军主动进攻，蜀军防守，由于连日大雨，山洪暴发，冲毁栈道，蜀魏并未交战。
张辽
张辽字文远，雁门马邑人。本是聂壹之后人，为了避乖辟怨，改张姓。张辽少年时便已举郡吏。汉季之期，并州刺史丁原以张辽武力过人，召其为从事，命辽